Простагландины (ПГ) - биологически активные вещества, которые были получены в 1936 г. из вытяжки предстательной железы, в связи с чем и получили свое название.

В отличие от гормонов, образование простагландинов не имеет строгой локализации. Они синтезируются в микросомах клеток в матке, яичниках, почках, легких, кишечнике и других органах и тканях. Сейчас уже известно более 20 простагландинов. По химической структуре они представляют ненасыщенные жирные кислоты, молекулы которых содержат 20 атомов углерода. Их предшественниками являются линолевая, линоленовая, арахидоновая и другие кислоты. Простагландины разделяются на четыре основные группы А, Б, Е и Ф. Из них наибольшей биологической активностью обладают ПГ-Е и ПГ-Ф.

Физиологическое действие простагландинов определяется их высокой активностью, структурными различиями и большой распространенностью в организме. Считают, что простагландины влияют на ткани и клетки непосредственно. Важную роль играют простагландины в функциях эндокринных желез, что подтверждается их наличием в щитовидной железе, тимусе, надпочечниках, половых железах и др. Простагландины стимулируют синтез соматотропина, пролактина, прогестерона, оцитоцина, тироксина, кортикостероидов, уменьшают инкрецию лютропина и адреналина. Простагландины участвуют в передаче нервных импульсов, оказывают влияние на деятельность сердца и тонус кровеносных сосудов. Они стимулируют сокращения миокарда, суживают сосуды и влияют на кровяное давление. ПГ-Ф увеличивает, а ПГ-Е уменьшает сократительную деятельность матки. ПГ-Ф и ПГ-Е регулируют акт родов. Простагландины, образуемые в эндометрии, стимулируют рассасывание желтых тел в яичниках (лютеолиз) и уменьшают содержание прогестерона в крови. Они участвуют в регуляции обмена воды и электролитов, влияют на их прохождение через эпителиальные мембраны клеток. Простагландины тесно взаимодействуют с гормонами в регуляции роста и дифференцировки тканей.

У самцов простагландины повышают синтез лютропина и тестостерона, в связи с чем увеличивается объем эякулята и содержание в нем спермиев. В половых путях самок простагландины способствуют продвижению спермиев.

В животноводстве и ветеринарии весьма перспективно применение синтетических аналогов простагландинов для синхронизации половых циклов, стимуляции родов и в лечебных целях при некоторых заболеваниях. Синтетический аналог ПГ динопрост (ПФ-2 альфа) активнее натурального простагландина в 10 раз. Имеются и другие синтетические простагландины: клопростенол, эструмат (синтетический аналог простагландина ICI-80996), панацелян Ф-2 альфа, эквимат (10-81008), лютализ, АУ 24655, ONO 453 и др., которые выгодно отличаются от естественных простагландинов более высокой активностью и малым побочным действием.

В последние годы установлено, что во многих клетках организма часть простагландинов с помощью эндопероксидаз превращается в более активные клеточные вещества - тромбоксаны, которые впервые были обнаружены в тромбоцитах. Считают, что тромбоксаны - это простогландины второго поколения, которые в 50-200 раз активнее, чем ПГЕ-2. Они оказывают сильное действие на гладкую мускулатуру, тромбоциты, жировые клетки и др. Однако простагландины и тромбоксаны пока используются в основном в экспериментальных условиях. В настоящее время их производство и практическое применение обходится слишком дорого.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter .

Простагландины представляют собой активные соединения не специфического характера, содержащиеся в семенной жидкости и выделенные из нее. По мере изучения их состава было определено, что образование простагландинов происходит во всех тканях организма. Основное предназначение простагландинов заключается в регулировании различных функциональных систем, с помощью которых осуществляются все процессы жизнедеятельности. Оказывая влияние на подвижность сперматозоидов, на сократительную способность матки они незаменимы в выполнении репродуктивных функций. При недостатке простагландинов родовая деятельность ослаблена и плод рождается с опозданием, а их увеличение способно вызвать преждевременные роды и выкидыши. У рожденного малыша простагландины нормализуют артериальные протоки и блокируют сосуды в пуповине.

Разновидности и особенности образования

Трудно определить часть организма, на которую не распространяется влияние простагландинов. Их действие направлено и на сосуды, респираторные и репродуктивные ткани, мышечную ткань ЖКТ, а также с помощью простагландинов осуществляются все важные процессы нервных проявлений, воспалений и кровотока проходящего через почки.

Различают два вида простагландинов, каждый из которых обладает определенными функциями. К примеру:

тромбоксан А производится селезенкой, легкими, почками и тромбоцитами и отвечает за суживание сосудов и образование тромбов.

Простациклин синтезируется в сосудах, слизистой оболочке желудка, мышце сердца и в матке и воздействует на организм обратными действиями, как например, расслабляющее свойство сосудов, дезагрегация тромбоцитов и фибронолиз, выражающийся функцией расщепления сгустков крови, приводящей к восстановлению просветов в кровеносных сосудах.

Основные функции

Простагландины способны оказывать огромное влияние на различные системы и процессы в организме. Исходя из разновидностей можно определить основную функцию простагландинов, которая заключается в следующем:

• сократительные и расслабляющие процессы мышечной системы ЖКТ;
• сокращение мышц матки во время беременности;
• вазодилатация, выражающаяся расширением сосудов и понижением артериального давления;
• бронходилатация с увеличением просветов в бронхах, произошедшем по причине расслабления гладкой мускулатуры из-за воздействия простагландинов;
• образование и регулирование количества кислоты и слизи в желудке и многие другие процессы подвластные простагландинам.

Простагландины регулируют работу почек, процессы жирового и водно-солевого обмена, оказывают влияние на овуляцию. Важно и то, что они не являются гормонами, а лишь принимают участие в их моделировании. Эти соединения обладают уникальными свойствами и особенность их заключается во взаимодействии со всеми гормонами, осуществляющими руководство различных функций.

Влияние на репродуктивную систему

Самой важной функцией, возложенной на простагландинов и с которой они прекрасно справляются, является воздействие на гладкую мускулатуру всего организма, включая и матку. За эти свойства данные соединения широко применяются в гинекологии для поддержания ослабленной родовой функции и для прерывания беременности. Важный момент состоит в том, что применение этого препарата в определенной дозировке, оказывает влияние на мускулатуру и не влияет на состояние матери и плода, то есть простагландины обладают уникальными избирательными свойствами направленного действия. Дозировку препарата подбирают исходя из срока беременности и индивидуальной чувствительности матки. Легкого достижения возбуждения маточной мускулатуры применением простагландинов удается достичь на ранних и поздних сроках беременности, более слабо на действие препарата реагирует мускулатура в процессе промежуточного состояния.

Кроме воздействия на маточную мускулатуру, простагландины обладают и другими важными свойствами оказывающими воздействие на различные функции организма. Они оказывают противоязвенный эффект и широко применяются в терапии. Активное антисекретное свойство простагландинов позволяет блокировать выделение соляной кислоты в желудке, тем самым способствуя лечению язвы.

Простагландины применяются для прерывания беременности и незаменимы для стимуляции родовой деятельности. Но имеются и некоторые ограничения в применении этого препарата, например, болезни кроветворных органов, заболевания сердца, почек, печени, эпилепсия и глаукома непереносимость препарата.

Запомните! Использование простагландинов разрешено лишь под контролем специалиста и строго в условиях стационара, так как применение препарата способно вызвать побочные эффекты и нарушение некоторых функций, проявляющиеся рвотой, тошнотой, поносом, учащенным сердцебиением и спазмами бронхов. Во время внутривенного введения возможно повышение температуры и раздражение венозной системы(флебит).

Полный спектр действия простагландинов на организм еще недостаточно изучен, но важным остается то, что без их синтезирования организм не сможет продолжить существование. Возможно дальнейшее изучение этого направления в науке откроет многие секреты, способные помочь блокировать развитие серьезных заболеваний и увеличить продолжительность жизни.

Простагландины (PG) -- группа липидных физиологически активных веществ, образующиеся в организме ферментативным путём из некоторых незаменимых жирных кислот и кислот содержащих 20-членную углеродную цепь (арахидоновая, эйкозаполиеновая, гамма-линоленовая кислоты). Простагландины являются медиаторами с выраженным физиологическим эффектом, т.е. способны изменять активность ферментов, влиять на синтез гормонов и корректировать их действие на различные органы и ткани. Являются производными гипотетической простановой кислоты. Простагландины вместе с тромбоксанами и простациклином образуют подкласс простаноидов, которые в свою очередь входят в класс эйкозаноидов. Они наиболее распространены в организме человека. Простагландины находятся практически во всех тканях и органах. Они воздействуют на тромбоциты, эндотелий, матку, тучные клетки и другие клетки, и органы .

Рис. 2.1

Синтез простагландинов

Биосинтетический предшественник важнейших простагландинов -- арахидоновая кислота, она входит в состав фосфолипидов и в свободном виде практически не встречается. Биосинтез простагландинов начинается с гидролиза фосфолипидов (Рис. 2.2), содержащих арахидоновую кислоту, под действием мембранной фосфолипазы А 2 . Эту стадию можно полностью блокировать глюкокортикостероидами . В клетках имеется 2 основных пути превращения арахидоновой кислоты: циклооксигеназный, приводящий к синтезу простагландинов, простациклинов и тромбоксанов, и липоксигеназный, заканчивающийся образованием лейкотриенов или других эйкозаноидов . Фермент циклооксигеназа катализирует далее стереоспецифическое присоединение пероксидных радикалов по положениям 11 и 15 арахидоновой кислоты с образованием 9,11-пероксидного мостика и циклизацией по положениям 8 и 12. Образующийся крайне неустойчивый PGG-2 восстанавливается пероксидазой до более стабильного PGH 2 . Этот фермент катализирует первый этап синтеза простагландинов и имеет 2 каталитических центра. Один из них называют циклооксигеназой, другой - пероксидазой. Этот фермент представляет собой димер гликопротеинов, состоящий из идентичных полипептидных цепей. Фермент имеет гидрофобный домен, погружённый в липидный слой мембран ЭР (эндоплазматический ретикулум), и каталитический домен, обращённый в полость ЭР. В активном центре циклооксигеназы находится тирозин, в активном центре пероксидазы - простетическая группа - гем. В организме имеются 2 типа циклооксигеназ (PG Н 2 синтаз). Циклооксигеназа 1 - конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью. Синтез циклооксигеназы 2 увеличивается при воспалении и индуцируется соответствующими медиаторами - цитокинами.

Оба типа циклооксигеназ катализируют включение 4 атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца. В результате образуется нестабильное гидропероксидпроизводное, называемое PG G 2 . Гидропероксид у 15-го атома углерода быстро восстанавливается до гидроксильной группы пероксидазой с образованием PG Н 2 . До образования PG Н 2 путь синтеза разных типов простагландинов одинаков. Дальнейшие превращения PG Н 2 специфичны для каждого типа клеток .

Дисбаланс в синтезе простагландинов приводит к развитию многих заболеваний .

Рис. 2.2 Синтез простагландинов из арахидановой кислоты

Простагландины были открыты в 30-х гг. как вещества, содержащиеся в семенной жидкости и обладающие выраженной способностью вызывать сокращение гладкой мускулатуры матки. Название "простагландины" было предложено Эйлером для обозначения активного действующего начала, происходящего предположительно из предстательной железы.

Простагландины представляют собой ряд эндогенных ненасыщенных карбоксикислот, содержащих по 20 атомов углерода и имеющих циклопентановое кольцо.

Вещества такого типа, образующиеся из содержащих 20 атомов углерода полиненасыщенных жирных кислот (например арахидоновой кислоты), обозначаются термином "эйкозаноиды" (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены). По структуре простагландины схожи с простаноевой кислотой, и их относят к аутокоидам (аутокоиды - вещества, содержащиеся в тканях, обладающие высокой фармакологической активностью, но не выполняющие функцию нейромедиаторов или "классических" гормонов в данной ткани "местные гормоны"). К аутокоидам относят также кинины, гистамин, пуриновые нуклеотиды, имеющие широкий спектр фармакологической активности. Синтез этих соединений происходит во многих тканях в ответ на разнообразные стимулы.

Простагландины - производные эссенциальных жирных кислот, входящих в состав клеточных мембран. У млекопитающих основной их предшественник - арахидоновая кислота, которая высвобождается из мембран под влиянием фосфолипазы А2 в ответ на различные механические и химические стимулы. При участии комплекса микросомальных ферментов (первый из них - циклооксигеназа) жирные кислоты трансформируются в первичные простагландины через эндоперекисные формы G2 и Н2.

В номенклатуре простагландинов принято тип кольца обозначать буквами (A-F), цифрой указывают количество двойных связей в боковых цепочках, а "альфа" или "бета" определены конфигурацией гидроксилов в положении 9 у простагландинов серии F (естественные). Из эндоперекисей образуются также простагландин I1 (простациклин) и тромбоксан А (ТХА).

Простагландины имеют широкий спектр физиологической активности. Простагландин G2 обладает мощным бронходилатирующим действием. вызывает вазодилатацию и хемокинез. Он является основным простагландином, высвобождаемым тучными клетками легочной ткани. Тромбоксан и простациклин оказывают противоположное действие на тонус сосудов и агрегацию тромбоцитов. Липооксигеназный путь биопревращений арахидоновой кислоты ведет к образованию лейкотриенов, играющих ключевую роль в генезе анафилактических и других реакций.

На функцию желудка простагландины влияют двояко: уменьшают секрецию и оказывают собственно протективное (цито/гистопротективное) действие. Простагландины G, А и I2 ингибируют секрецию, стимулированную пищей, гистамином, гастрином. Уменьшаются объем секреции, кислотность и пептическая активность секрета. Активируется секреция желудка и тонкого кишечника. Усиливается поток воды и электролитов в просвет кишечника, что может вести к сопутствующей "водной" диарее. Последний эффект не свойствен простагландину I2.

Антисекреторный эффект простагландинов связывают с их прямым влиянием на секреторные клеточные элементы желудка, проявляющимся в уменьшении ночной секреции, кислотной продукции, стимулированной пищей, кофеином, пентагастрином и гистамином. В настоящее время идентифицированы специфические простагландиновые рецепторы на мембранах париетальных клеток.

Гастропротективный эффект в эксперименте ("острая" цитопротекция) проявляется способностью простагландинов предупреждать некроз слизистой при воздействии на исс противовоспалительными средствами, абсолютным этанолом, растворами НСl или NaOH, гипертоническим солевым раствором, таурохолатом. Защитный эффект простагландинов зависит от дозы и более выражен при приеме препаратов внутрь, чем при инъекции. Он развивается очень быстро (в течение 1 мин при введении внутрь) и продолжается до 2 ч. У человека простагландин Е2 в субантисекреторных дозах предотвращает скрытые кровотечения после приема аспирина, индометацина, предупреждает эксфолиацию слизистой, вызванную 40% этанолом. Отмечают, что синтез простангландина Е2 в культуре клеток антральной и фундальной частей слизистой оболочки больных с дуоденальными язвами составляет примерно 50% от нормального уровня.

В опытах на животных удается выявить дозовую зависимость антисекреторного и цитопротективного эффектов простагландинов. Защитный эффект наблюдался при дозах меньших, чем блокировавших секрецию. Однако у человека различия величин этих доз меньше. Простагландины оказывают отчетливое защитное действие, в частности при приеме аспирина (оценка по геморрагическим реакциям в форме выхода эритроцитов в желудочное содержимое или по проницаемости сосудов для красителей).

Наиболее важный феномен, отражающий защитные свойства простагландинов, - способность сохранять микрососуды слизистой (вазопротекция) при агрессивном воздействии на них. Защитное действие простагландинов обусловливают следующие факторы:

1. Изменение функции и состава клеточных мембран эндотелия желудка, уменьшение сосудистой проницаемости, что позволяет сохранить в достаточной степени кровоток в органе и обеспечить его функцию и репаративные процессы.

2. Стабилизация слизистого барьера, особенно при хроническом воздействии повреждающих факторов. Выявлено, что простагландины усиливают секрецию слизи, что сопровождается увеличением содержания в желудочном соке таких маркеров, как гексозамины, ацетилнейраминовая кислота. Через 5 мин после введения простагландина Е2 в дозе, не влияющtй на секрецию НСl, слой слизи становится в 2-3 раза толще. Этот гель защищает слизистую оболочку от агрессивных химических воздействий и увеличивает градиент ионов Н+.

3. Стимуляция секреции бикарбоната за счет активации желудочного натриевого насоса, что способствует нейтрализации ионов Н+ и предупреждает их обратную диффузию (последние 2 эффекта указаны на рис. 3.2).

4. Улучшение кровотока в системе сосудов слизистой оболочки желудка и повышение эффективности микроциркуляции.

Как известно, слизистая желудка продуцирует собственные простагландины, особеннотипы Е2 и I2. Эти аутокоиды ингибируют секрецию HCl и повышают секрецию слизи. Ирританты, в больших дозах вызывающие некроз слизистой, в малых дозах усиливают адаптивную цитопротекцию за счет простагландинов. Установлено, что ирританты сами способны предупредить собственное некротизирующее действие при введении за 15 мин, причем этот эффект устраняется индометацином - ингибитором циклооксигеназы. Вероятно, простагландиновая цитопротекция является физиологическим ответом на воздействия потенциально повреждающих веществ и физических факторов. Такие раздражающие агенты, как алкоголь, пищевые пряности, HCl, пепсин, при аппликации на кожу вызывают воспаление, тогда как желудок относительно устойчив к их воздействию. Уникальная резистентность слизистой желудка может быть обусловлена постоянной продукцией гастропротективных простагландинов. Важно отметить, что ульцерогенный эффект нестероидных противовоспалительных средств во многом, видимо, обусловлен их способностью тормозить синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка и увеличивать обратную диффузию ионов Н+.

Основной недостаток естественных простагландинов - кратковременность эффекта. Более стабильны в организме их синтетические аналоги, на основе которых получен ряд препаратов, апробированных в клинике. Мизопростол (15-дезокси-16 гидрокси-16-метилпросгагландин Е1) является синтетическим аналогом простагландина E1 и содержит в своем составе 2 стереоизомера. Препарат (более 80%) всасывается в желудочно-кишечном тракте. В организме образуется кислый метаболит, являющийся действующим началом. Клиренс практически исключительно печеночный. Мизопростол оказывает терапевтическое действие при гастродуоденальных язвах в антисекреторной дозе 800 мкг в 2-4 приема (во время или после еды и на ночь) курсом порядка 4 недель с возможной пролонгацией (при необходимости) до 8 недель.

Препарат арбапростил (15-(К)15-метилпростагландин Е2-арбацет) в цитопротективной дозе 40 мкг/сут не проявил надежного противоязвенного эффекта при дуоденальной язве, однако положительные результаты отмечались в антисекреторных дозах 100-600 мкг/сут. Много внимания уделяют другому синтетическому аналогу простагландина Е1- риопростилу. В дозе 600 мкг (в 2 приема или на ночь) препарат снижает кислотную продукцию, увеличивает секрецию бикарбоната. Терапевтическая эффективность риопростила сравнима с таковой у Н2-гистаминоблокаторов. Сообщают также о применении в клинике энпростила (70 мкг в 2 приема или на ночь), тимопростила (до 3 мкг), орнопростила, розапростила.

Характерные побочные эффекты простагландинов - секреторная диарея, боли в животе, у женщин возможны нарушения менструального цикла, а при беременности - возрастает угроза аборта. Однозначное мнение об их противоязвенном потенциале пока несформировалось.

Действие антиагрессивных и гастропротективных средств ориентировано на ликвидацию или профилактику дисбаланса, конфликта агрессии и защиты. Другая важная задача терапии гастродуоденальных язв - скорейшее их заживление за счет стимуляции процессов восстановления. Для осуществления этой цели рекомендуется множество средств, определяемых как стимуляторы заживления и объединяемых под общим названием "репаранты". К репарантам относят препараты, которые по экспериментальным и клиническим данным способны ускорить процесс заживления эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Большинство из этих лекарственных средств имеет комплексную природу, и механизм их действия изучен недостаточно.

Для активации белкового синтеза при гастродуоденальных язвах были предложены аналоги пиримидиновых оснований - метилурацил (метацил, таблетки по 0,5 г) и пентоксил (таблетки по 0,2 г). В эксперименте пиримидиновые основания обладают анаболическим антикатаболитическим действием, ускоряют регенерацию клеток, заживление ран и ожогов как при местном, так и при системном воздействии.

Способность стимулировать восстановительные процессы в эпителиальных тканях выявлена также у производного аминоаденина - этадена (ампулы по 5 мл 1% раствора для внутривенного введения). Терапевтический эффект препарата объясняют его влиянием на метаболизм нуклеиновых кислот.

В качестве репарантов довольно широко применяют анаболические стероиды метандростенолон (неробол, таблетки по 1 и 5 мг) и ретаболил (нандролон, ампулы по 1 мл 5% масляного раствора для внутримышечного введения). Анаболические стероиды получены на основе мужских половых гормонов. Их андрогенное действие минимально при сохранении анаболического влияния на метаболизм белка. При их применении становится положительным азотистый баланс, уменьшается выделение мочевины, калия, серы, фосфора. У больных повышается аппетит, увеличивается мышечная масса. Для обеспечения эффекта необходима адекватная по белковому, минеральному и витаминному составу диета. Анаболики облегчают период рековалесценции после тяжелых травм, инфекций, операций, ожогов. При гастродуоденальных язвах неробол назначают курсом 2-3 недели по 10-15 2-3 приема. Ретаболил вводят внутримышечно 1 раз в неделю 2-4 раза в дань.

Следует помнить, что лечение анаболическими стероидами чревато нежелательными эффектами. У женщин возможно проявление андрогенного действия (нарушение менструального цикла, огрубление голоса, оволосение по мужскому типу). Препараты способны вызывать диспептические расстройства, холестатическую желтуху. Их назначают при воспалениях и опухолях предстательной железы.

В качестве нестероидных стимуляторов метаболических процессов назначают также оротат калия, препараты АТФ. Получены положительные результаты при исследовании различных биогенных стимуляторов, в частности солкосерила (ампулы по 2 мл), который является небелковым экстрактом крови телят. При местном и системном применении солкосерил ускоряет регенерацию тканей при язвенных поражениях, ожогах, отморожениях, пролежнях, трасплантации.

К биогенным стимуляторам принадлежат жидкий экстракт алоэ, сок каланхоэ, апилак, прополис, ФИБС, бефунгин (экстракт чаши березового гриба) и др.

Как репаранты широко назначают масло облепихи и шиповника. Они богаты каротином, каротиноидами, витаминами Е, F, содержат вещества, которые, как полагают, усиливают репаративные процессы. Под действием масла облепихи в гомогенате слизистой желудка повышается содержание ацетилнейраминовой кислоты, снижается уровень перекисей. На двигательную и секреторную функции данные препараты влияния не оказывают. Оба масла положительно зарекомендовали себя при лечении ожогов, ран, наружных язв, эрозий шейки матки. При гастродуоденальных язвах назначают внутрь курсовое лечение маслом (перорально).

Из корней девясила высокого изготавливают препарат алантон. Корни девясила содержат 1-3% эфирного масла, кристаллическая часть которого (геленин) состоит из смеси лактонов алантолактона, его изо- и дигидроаналогов и алантоновой кислоты. Отвар девясила уменьшает тонус и перистальтику препарата изолированной кишки, обладает антисекреторным эффектом, снижает образование желчи и ее выделение; ему также присущи антисептические и противоглистные свойства. Для ускорения рубцевания язв желудка и двенадцатиперстной кишки алантон рекомендуют принимать курсами по 1 таблетке 3-4 раза в день до еды.

При комплексной терапии язвенной болезни используют гастрофарм. Он содержит бактериальные тела Lactobacilus bulgaricus и продукты ее жизнедеятельности, сахарозу. Примерно 20-30% общего состава препарата приходится на протеин. Назначается гастрофарм по 1-2 таблетки за 30 мин до еды 3 раза в день месячными курсами. Суточную дозу можно увеличить до 8-12 таблеток. Существенного собственного антацидного эффекта препарат не имеет.

Простагландины -- биологически активные вещества, представляющие собой производные полиненасыщенных жирных кислот, молекула которых содержит 20 углеродных атомов. Биологическое действие П. многообразно; один из основных биологических эффектов П. заключается в их выраженном действии на тонус гладкой мускулатуры различных органов. П. снижают выделение желудочного сока и уменьшают его кислотность, являются медиаторами воспаления и аллергических реакций,принимают участие в деятельности различных звеньев репродуктивной системы, играют важную роль в регуляции деятельности почек, оказывают влияние на различные эндокринные железы. Нарушение биосинтеза П. может стать причиной развития тяжелых патологических состояний. Синтетические и полусинтетические П. используют в качестве лекарственных средств.

В 70х гг. 20 в. было обнаружено, что в организме человека и животных образуются и другие биологически активные производные полиненасыщенных жирных кислот,в тромбоцитах -- тромбоксаны (ТХ), влейкоцитах -- лейкотриены (ЛТ). От простагландинов тромбоксаны отличаются наличием в молекуле вместопятичленного цикла шестичленного оксанового кольца, в зависимости от структуры которого различаюттромбоксаны А и В (ТХА и ТХВ). Тромбоксаны обоих типов, в свою очередь, делят на 1-ю, 2-ю и 3-ю серии по томуже принципу, что и простагландины.

Особенностью строения лейкотриенов является отсутствие в молекуле циклической структуры.

В организме человека и животных простагландины, тромбоксаны и лейкотриены образуются из общего предшественника --незаменимых полиненасыщенных жирных кислот с соответствующим числом углеродных атомов и двойных связей в молекулах, в т.ч. из линолевой и арахидоновой кислот. Фактором, лимитирующим скорость биосинтеза простагландинов,является общее количество (пул) свободных жирных кислот, поэтому вещества, влияющие на гидролитическое расщепление триглицеридов, фосфолипидов и эфиров холестерина, в состав которых входят полиненасыщенные жирные кислоты, могут регулировать интенсивностьобразования простагландинов. Так, катехоламины, брадикинин, ангиотензин II вызывают усиление освобождения жирных кислот ворганизме, тем самым косвенно стимулируя образование простагландинов. Потвидимому, таков же механизм стимуляции биосинтеза ростагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов при ишемии или механическом воздействии на клетки.Кортикостероидные гормоны, напротив, подавляют биосинтез простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов, т.к. они ингибируют освобождение жирных кислот. Некоторые соединения влияют на образование отдельных типов простогландинов и тромбоксанов,например перекиси жирных кислот специфически угнетают биосинтез простагландина I2-(простагландина I2 илипростациклина), а имидазол -- образование тромбоксана А2. Ряд лекарственных средств оказывает выраженное действие на образование простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов, изменяя не только их общее количество, но и соотношение между отдельными типами и сериями. например, лекарственные средства, обладающиепротивовоспалительным действием, -- салицилаты, индометацин (метиндол), бруфен и др. -- ингибируютциклооксигеназу, катализирующую первый этап биосинтеза П. Это приводит к уменьшению образования П. итромбоксанов, повышению выхода лейкотриенов. В то же время некоторые флавоноиды (например, рутин)подавляют биосинтез лейкотриенов. Изменение соотношения образующихся простагландинов имеет важное значение, поскольку индивидуальные простагландины обладают разным, а нередко и противоположным по характеру биологическим действием.

Простагландины и тромбоксаны являются короткоживущими соединениями,время полужизни некоторых из них исчисляется секундами. Быстрое разрушение простагландинов обусловливает локальность их эффектов -- простагландины действуют главным образом в месте их синтеза. Метаболизм простагландинов, приводящий к их быстрой инактивации, осуществляется во всех тканях, но особенно активно в легких, печени и почках.

Исключительно важна роль простагландинов и тромбоксанов(сейчас их объединяют под общим названием простаноиды) в работе кровеносной системы, в репродуктивной функции, они принимают участие в развитии воспалительных процессов и иммунного ответа. С действинм простагландинов связаны побочные эффекты(язвенная болезнь и язва желудка)аспирина-всем известного жаропонижающего и болеутоляющего средства, возможно, и одна из форм гемофилии.

Биологическое действие простагландинов многообразно благодаря не только биологической поливалентности индивидуальных простагландинов,но и большому их разнообразию. Простагландины F1 и D2 вызывают сокращение бронхов, а простагландин Е2 -- их расслабление. Тромбоксан А2 сокращает стенки кровеносных сосудов и повышает АД, а простагландин I2оказывает сосудорасширяющее действие, сопровождающееся гипотензивным эффектом. Антагонистические взаимоотношения между тромбоксаном А2 и простагландином I2 проявляются и при их действии на систему свертывания крови: тромбоксан А2 является мощным природным индуктором агрегации тромбоцитов, а простагландин I2, синтезирующийся в стенках кровеносных сосудов, выполняет в организме человека и животных роль ингибитора агрегации тромбоцитов. Соотношение простагландина I2 и тромбоксана А2 имеет важное значениедля нормального функционирования сердечно-сосудистой системы.

Простагландины необходимы для процесса овуляции; они влияют на продвижение яйцеклетки и подвижность сперматозоидов, на сократительную деятельность матки, а также необходимы для нормальной родовой деятельности: слабую родовую активность и перенашивание беременности связывают с недостатком простагландинов, а повышенное образование простагландинов может стать причиной самопроизвольных абортов и преждевременных родов. У новорожденных простагландины регулируют закрытие сосудов пуповины и артериального протока.

Простагландины помимо воздействия на специфические рецепторы способны непосредственно влиять на функциональные структуры клетки. В качестве лекарственных средств простагландины используются для вызывания родов, возбуждения и стимуляции родовой деятельности, прерывания беременности. В терапевтических дозах простагландины не оказывают неблагоприятного влияния на мать и плод. Чувствительность матки к введению простагландинов различна на разных сроках беременности; на очень ранних и на поздних сроках стимулирующий эффект вызывается легко, а впромежутке между ними на введение препаратов простагландинов миометрий реагирует слабо.

Для искусственного прерывания беременности применяют внутривенное, внутримышечное, вагинальное,пероральное, экстра- и интраамниальное введение простагландинов. При прерывании беременности на ранних сроках наиболее эффективно введение 15-метил-ПГF2б (метилового эфира простагландина F2б) в виде свечей (3 мг) или внутримышечно (по 200--300 мкг 5 раз через каждые 3 ч); при беременности сроком 13--14 нед. --экстраамниальное однократное введение 15-метил-ПГF2б (2,5 мг) с вяжущим веществом (гискон) или в виде свечей(3 мг); после 15-й недели беременности -- интраамниальное введение 2,5 мг 15-метил-ПГF2б или 40--50 мг ПГF2б,а также свечи с 15-метил-ПГF2б (3 мг).

Для возбуждения и стимуляции родовой деятельности препараты простагландинов можно вводить внутривенно, перорально,экстраамниально, вагинально и ректально; наибольшее распространение поручило внутривенное капельное введение раствора ПГР, в разведении 5 мг на 500 мл изотонического раствора хлорида натрия или 5% раствораглюкозы и раствора ПГF2б в разведении 1 мг на 500 мл тех же растворителей. Приготовленный раствор вводят соскоростью от 6--8 до 40 капель в 1 мин.

В акушерской практике ПГF2б и ПГF2б в виде свечей или раствора вводят в канал шейки матки или нижний сегментматки женщины с целью родовозбуждения. При использовании препаратов П. в акушерской и гинекологическойпрактике иногда отмечают гипертонус и спастические сокращения матки, нарушение сердечной деятельностиплода; наблюдаются такие побочные реакции, как ознобы, рвота, поносы. Побочные реакции и осложнения чащебывают при прерывании беременности, т.к. а этих случаях применяют большие дозы препаратов, дляпрофилактики, лечения побочных реакций и осложнений рекомендуется препарат ритодрин.

Противопоказаниями к использованию П. с целью вызывания аборта, возбуждения и стимуляции родовойдеятельности являются тяжелые соматические заболевания, аллергические реакции на препаратыпростагландинов, бронхиальная астма, эпилепсия, рубец на матке, анатомически и клинически узкий таз,предлежание плаценты и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ (PG), биологически активные липи-ды, представляющие собой производные гипотетич. про-становой кислоты (формула I) и различающиеся положением заместителей и двойных связей в циклопентановом кольце и боковых цепях.

Молекулы ПРОСТАГЛАНДИНЫ имеют скелет из 20 атомов углерода и содержат обычно в положении 15 гидроксигруппу. В зависимости от строения цикла и характера (боковых групп) в нем различают ПРОСТАГЛАНДИНЫ типов А, В, С, D, Е, F, H, I и J (типы колец приведены на формулах II-X; ПРОСТАГЛАНДИНЫ G, или PGG, отличаются от PGH наличием в положении 15 группы ООН вместо группы ОН). Цифры в нижнем индексе букв обозначают количество двойных связей в боковых цепях (у ПРОСТАГЛАНДИНЫ типа F иногда в нижнем индексе ставится также греческого буква a или b-соответственно за или перед плоскостью цикла)-см., например формулы соединение РGF2a (XI) и PGE1 (XII).

Простагландины и их производные обнаружены практически во всех клетках млекопитающих [впервые выделены из пузырьковидной (везикулярной) железы]. Найдены также у многие др. позвоночных и беспозвоночных чески во всех клетках млекопитающих (например, у птиц, лягушек, карпов, акул, крабов, коралловых полипов, у некоторых насекомых) и в ряде растений.

Их содержание в большинстве тканей невелико (несколько мкг/г и менее). Единственный богатый природный источник простагландина-горгониевые кораллы (Plexaura homo-malla), в которых содержание PGA2 и его производных достигает 1,5-2% от сухого веса. В кораллах найдены также биологически активные простагландиноподобные вещества (простаноиды), отличающиеся от ПРОСТАГЛАНДИНЫ расположением функциональных групп, например клавулон I(ХIII) и пунагландин (XIV).

Индивидуальные простагландины-кристаллы или вязкие жидкости, плохо растворим в воде, растворим в большинстве органическое растворителей. Для PGE1 температура плавления 115-116°С, -61,6° (концентрация 0,56 г в 100 г ТГФ); для PGE2 температура плавления 66-68 °С, -61° (концентрация 1 г в 100 г ТГФ); для PGF2? температура плавления 30-35 °С, + 23,5° (концентрация 1 г в 100 г ТГФ). ПРОСТАГЛАНДИНЫ, содержащие в цикле оксогруппу, поглощают в УФ области (для ПРОСТАГЛАНДИНЫ типов А, В, С и J ?<0:A. соответственно 218, 278, 234 и 216 нм). Для большинства ПРОСТАГЛАНДИНЫ в кристаллич. состоянии характерна так называемой щпилечная конформация с приблизительно параллельным расположением боковых цепей. ПРОСТАГЛАНДИНЫ типов Е и D легко дегидратируются в водных растворах при рН < 4 или рН > 8, причем в ПРОСТАГЛАНДИНЫ типа D происходит миграция транс-двойной связи в положение 12-13. Бициклические ПРОСТАГЛАНДИНЫ нестабильны в водных растворах. Так, для PGI2 (простациклина, XV) период полураспада в воде при рН 7,6 составляет 5-10 мин; он гидролизуется до 6-оксо-РGF1?.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ не накапливаются в тканях, а синтезируются в ответ на биологическое стимул из полиненасыщенные жирных кислот: ПРОСТАГЛАНДИНЫ с одной двойной связью в боковых цепях-из эйкозатриеновой (ди-гомо-у-линоленовой), с двумя-из эйкозатетраеновой (ара-хидоновой), с тремя-из эйкозапентаеновой (тимнодоновой) кислот. Свободная эйкозаполиеновые кислоты (эндогенные из фосфоли-пидов или экзогенные) окисляются кислородом в присутствии комплекса ферментов. Вначале циклооксигеназа катализирует стереоспецифический присоединение пероксидных радикалов в положения 11 и 15 с последующей образованием перок-сидного мостика и циклопентанового кольца; образовавшийся PGG восстанавливается пероксидазой до более стабильного PGH - исходного соединения для биосинтеза ПРОСТАГЛАНДИНЫ остальных типов, например:

В ряде клеток из PGH2 образуется так называемой тромбоксан (ТХ) типа А2 (формула XVI)-очень нестабильное бициклический соединение с высокой биологическое активностью. В воде ТХА2 быстро гидролизуется (период полураспада 32 с, при 37 °С) с образованием стабильного ТХВ2-формула XVII, температура плавления 95-96°С, + 57,4° (концентрация 0,26 г в 100 г этилацетата).

Все ПРОСТАГЛАНДИНЫ быстро инактивируются в организме и поэтому их концентрация в плазме кровимала (например, 40-50 цг/мд для PGE), тогда как количество неактивных метаболитов, выделенных с мочой, может достигать 330 мкг в сутки. Катаболизм ПРОСТАГЛАНДИНЫ начинается с их окисления НАД-зависимой 15-оксипрос-тагландиндегидрогеназой, обнаруженной в цитозоле многие клеток млекопитающих (наиболее активность фермент проявляет в тканях легких, плаценты, печени, почек). Образующиеся 15-оксо-П. быстро восстанавливаются до 13,14-ди-гидропроизводных, которые далее подвергаются?- 8 ?-окис-лению (?->:8A;5=85 - >:8A;5=85:0@1>:A8;A>45@60I8E:>=F>2 1>:>2KE F5?59 A >BI5?;5=85< >B =8E 0F5B8;0 2 2845 ацетил-кофермента А, ?->:8A;5=85 - >:8A;5=85 0B><0 С в положении 20 до карбоксильной группы). Известны ферменты, катализирующие взаимопревращения ПРОСТАГЛАНДИНЫ (например, PGE2 в PGF2?, PGA2 в PGC2).

ПРОСТАГЛАНДИНЫ обладают разнообразной физиол. активностью, активны в низких концентрациях (10-9 М и менее). Они участвуют в поддержании гомеостаза организма (относит. динамич. постоянства внутр. среды и устойчивости основные физиол. функций), в воздействии на болевые рецепторы, регулировании иммунного ответа (например, PGE1), в родовой деятельности (например, PGE2стимулирует роды, PGF2? снижает секрецию прогестерона, необходимого для имплантации в матке оплодотворенной яйцеклетки), поддерживают в открытом состоянии грудной проток плода во время беременности, вызывают сокращение (П. типа F) или расширение (П. типа Е) бронхов и трахеи, усиливают воспалит. реакцию, вызванную ожогами или др. повреждениями (способность аспирина ослаблять воспалит. состояние связана с тем, что он необратимо ингибирует циклооксигеназу).

Кроме того, ПРОСТАГЛАНДИНЫ обусловливают повышение температуры тела, оказывают седатив-ное и транквилизирующее действие, стимулируют секрецию ферментов поджелудочной железой, тормозят желудочную секрецию, способны опосредовать и модулировать действие др. биологическое стимулов, ПРОСТАГЛАНДИНЫ разных типов могут действовать как синергисты или антагонисты. Так, баланс между уровнем простациклина PG12 (ингибирует агрегацию тромбоцитов, расширяет артерии) и тромбоцитарным ТХА2 (индуцирует агрегацию тромбоцитов, сужает артерии) - важный компонент гемостаза (поддерживает постоянный состав крови). П, типов A, J и D оказывают противовирусное действие, а ПРОСТАГЛАНДИНЫ типов J, D и их А -производные проявляют высокую прртивоопухолевую активность. Вследствие чрезвычайно быстрого распада в организме ПРОСТАГЛАНДИНЫ действуют, в отличие от гормонов, вблизи места секреции.

Механизмы физиол. действия ПРОСТАГЛАНДИНЫ разнообразны. Л. взаи-мод. со специфический рецепторами цитоплазматических мембран, что приводит к изменению (увеличению или уменьшению) концентрации внутриклеточных циклический нуклеотидов (например, циклический аденозинмонофосфата), способны проникать через мембраны (включая гематоэнцефалич. барьер) и связываться С внутриклеточными компонентами, влияя, например, на синтез ДНК. Нек-рыс ПРОСТАГЛАНДИНЫ индуцируют перенос катионов через биологическое мембраны, изменяя физиол. состояние клетоколо

Полный химический синтез ПРОСТАГЛАНДИНЫ основан на стереоспецифический конденсации промежуточные продуктов, содержащих фрагменты молекулы ПРОСТАГЛАНДИНЫ Так, PGE2 с выходом 78% можно синтезировать по схеме:

Последняя стадия в получении PGE2-снятие защитных групп. Комбинируя промежуточные продукты, получают разнообразные аналоги ПРОСТАГЛАНДИНЫ, обладающие большей стабильностью, эффективностью и селективностью действия, чем природные.

Для количественное определения ПРОСТАГЛАНДИНЫ, тромбоксанов и их метаболитов в биологическое образцах обычно используют хроматографию (тонкослойную, газо-жидкостную и высокоэффективную жидкостную) и масс-спектрометрию. Наиб. точность определения достигается сочетанием методов газо-жидкост-ной или высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией.

Препараты ПРОСТАГЛАНДИНЫ и их производных используют в эксперим. и клинич. медицине для прерывания беременности и для родовспоможения, терапии язвы желудка, бронхиальной астмы и некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, коррекции гемостаза, как антикоагулянты при операциях с искусств. кровообращением и при гемодиализе. Некоторые производные ПРОСТАГЛАНДИНЫ используют для синхронизации полового цикла при искусств. осеменении в ветеринарии.